OSNOVE FARMAKODINAMSKIH INTERAKCIJA (učinci lijeka na organizam)
Farmakodinamika opisuje odnos između koncentracije lijeka na mjestu djelovanja te stupnja rezultirajućeg učinka lijeka na istom mjestu. Farmakodinamika također opisuje interakcije ligand – receptor koje rezultiraju aktivnošću lijeka.
Odnos između doze lijeka (x) i stupnja odgovora na lijek (y). Učinci mogu biti namjerni (terapijski), nenamjerni (štetni) i supraterapijski (toksičnost). Unutar terapijskog prozora maksimiziran je terapijski efekt, dok su štetni učinci minimizirani.
Snagu veze između liganda i receptora označava konstanta disocijacije (Kd). Ovaj broj predstavlja koncentraciju koju ligand treba doseći u sinapsi da bi zasitio 50% receptora te se izražava u nanomolima. Što je manja vrijednost konstante disocijacije, manja količina liganda je potrebna da zasiti 50% svih receptora u sinapsi, tj. niža vrijednost konstante disocijacije označava veći afinitet liganda prema receptoru.
Potenciju kojom ligand (lijek) aktivira receptor označava intrinzična aktivnost (α) koja je mjera potencije endogenog liganda prema određenom receptoru te se izražava postotkom. Npr. endogeni ligand NK1 receptora je supstanca P, stoga ako određeni ligand ima intrinzičnu aktivnost prema NK1 receptoru 60%, to znači da ima 60% potencije supstance P prema istom receptoru.
Kao mjera potentnosti samog lijeka (liganda) koristi se pojam polovina maksimalne efektivne koncentracije (EC50). On označava koncentraciju lijeka koja je potrebna da bi nakon određenog vremena ekspozicije dosegnula polovinu svog očekivanog maksimalnog učinka te se izražava u molima po litri. Npr. ako uspoređujemo dva lijeka koja u različitim dozama izazivaju jednaku intrinzičnu aktivnost α = 90%, tada lijek kojem je potrebna manja doza (manja maksimalna efektivna koncentracija EC50) da izazove 90% intrinzične aktivnosti, ima veću potenciju.
Tipovi liganda su slijedeći:
- Agonisti: ligandi (endogeni ili egzogeni) koji se vežu za receptor te ga aktiviraju. Superagonisti izazivaju snažniju aktivaciju receptora od one koju izaziva endogeni ligand. Puni agonisti vežu se i aktiviraju receptor jednakom snagom kao endogeni ligand. Parcijalni agonisti vežu se za receptor te ga nepotpuno aktiviraju, čak i pri maksimalnom vezivanju za sva receptorska mjesta. Inverzni agonisti vežu se za isto receptorsko mjesto kao i klasični agonisti te inhibiraju aktivnost receptora. Inverzni agonisti inhibiraju konstitutivnu aktivnost receptora (pojedini receptori mogu biti aktivirani u odsutnosti vezivajućeg liganda), uz blokadu djelovanja agonista koju izazivaju i antagonisti. Ireverzibilni agonisti trajno se vežu za receptor formirajući kovalentne veze te ne mogu biti svrgnuti drugim ligandima.
- Antagonisti: vežu se za receptor ali ga ne aktiviraju. Kompetitivni antagonisti vežu se za isto, ortosteričko mjesto na receptoru za koje se veže endogeni ligand ili agonist, ali pri tome ne aktiviraju receptor. Kada je vezivanje ostvareno, oni blokiraju daljnje vezivanje endogenih liganda i agonista. Nekompetitivni antagonisti vežu se za različito, alosteričko mjesto na receptoru da bi umanjili ili spriječili samu aktivaciju receptora koja bi se dogodila prilikom vezivanja agonista za svoje ortosteričko mjesto. Kompetitivni i nekompetitivni antagonisti mogu biti reverzibilni – vežu se privremeno nekovalentnim vezama (mogu se odvezivati i ponovno vezati) te ireverzibilni – vežu se trajno kovalentnim vezama do same deaktivacije i degradacije receptora (organizam obnavlja vlastite zalihe receptora stvarajući nove biološkom sintezom). Neutralni antagonisti su kompetitivni antagonisti koji imaju intrinzičnu aktivnost vezivanja za receptor α = 0. Oni umanjuju efekte agonista te inverznih agonista.
- Alosterički modulatori: vežu se za alosteričko mjesto receptora koje je različito od onoga za koje se veže endogeni ligand (ortosteričko mjesto). Mogu biti pozitivni, negativni i neutralni. Pozitivni povećavaju, a negativni smanjuju vjerojatnost da će se drugi agonist (endogeni ligand, npr. neurotransmiter) vezati za receptor te istovremeno mogu utjecati na sposobnost aktivacije / inaktivacije receptora. Neutralni ne utječu na aktivnost agonista, ali mogu spriječiti ostale modulatore da se vežu za receptor.
OSNOVE FARMAKOKINETSKIH INTERAKCIJA (učinci organizma na lijek)
Farmakokinetika opisuje reakcije koje započinju unosom lijeka u organizam enteralno (peroralno, sublingvalno, rektalno) ili parenteralno (intravenski, intramuskularno, subkutano, transdermalno, inhalacijski) početno sa apsorpcijom nakon koje slijede distribucija, metabolizam i eliminacija.
- Apsorpcija označava kretanje ksenobiotika (lijeka) od mjesta unosa do krvotoka. Brzina i način apsorpcije ovise o načinu unosa lijeka u organizam, a o njemu ovisi i bioraspoloživost (udio lijeka koji nepromijenjen dospijeva u sistemsku cirkulaciju). Sve metode unosa lijeka u organizam zahtijevaju apsorpciju osim intravenskog unosa kod kojega bioraspoloživost uvijek iznosi 100%. Apsorpcija iz gastrointestinalnog trakta može biti promijenjena unosom hrane (gastrično pražnjenje), promjenama u želučanom pH, interakcijama lijeka s enzimima (CYP 450), interakcijama s transportnim mehanizmima (P-glikoprotein, OATP). Nakon unosa lijeka, njegova koncentracija u plazmi povećava se za vrijeme apsorpcije sve do postizanja vršne koncentracije. Nakon toga, koncentracija lijeka u plazmi ponovno opada poslijedično distribuciji, metabolizmu i ekskreciji.
- Distribucija označava reverzibilni proces putem kojeg apsorbirani lijek koji je dospio u cirkulaciju kola između krvotoka, ekstracelularne tekućine, intracelularne tekućine te ostalih tkiva (masno, mišićno, moždano…).
Na distribuciju ksenobiotika utječe njihovo vezivanje za proteine plazme što je od izrazite važnosti pošto samo ona frakcija lijeka koja kola slobodnom formom u plazmi može biti transportirana i djelovati na tkiva. Dio lijeka koji je vezan za proteine plazme ima ulogu rezervoara lijeka u organizmu te smanjuje njegovu završnu koncentraciju u tkivu. Vezivanje za proteine plazme također produljuje poluvijek života lijeka. Volumen distribucije (Vd) je teorijski volumen tekućine u tijelu koja sadržava ukupnu primijenjenu količinu lijeka (Q) i to u onoj koncentraciji koja je postignuta u plazmi (Cp). Volumen distribucije nema veze sa stvarnom zapremninom tijela ili s njegovim tekućinskim odjeljcima, već samo odražava raspodjelu lijeka po organizmu. Ako se neki lijek izrazito veže za tkiva, onda mu razmjerno mali djelić ostaje u plazmi pa je plazmatska razina niska, a Vd velik i obratno. Svaki se lijek distribuira na specifičan način (masno tkivo, vanstanična tekućina, neka druga tkiva…). - Metabolizam lijekova odvija se preko dvije vrste biokemijskih reakcija poznatih kao reakcije biotransformacije faze I (kataboličke, modifikacijske) i faze II (anaboličke, konjugacijske). Reakcije obje faze odvijaju se uglavnom u jetri, premda se neki lijekovi metaboliziraju u plazmi, plućima ili u crijevima. Faza I uključuje reakcije oksidacije (citokrom P450), redukcije i hidrolize, a nastali spojevi u ovoj fazi su često kemijski reaktivni i ponekad više toksični od izvornog lijeka. Ove reakcije pretvaraju izvorni lijek u polarniji (topljiviji u vodi) aktivni metabolit najčešće dodajući jednu od polarnih grupa (-OH, -SH, -NH2). Metabolička sposobnost citokroma P450 se starenjem snižava za ≥30% zbog smanjenja volumena jetre i jetrenog protoka. Zato u starijih osoba lijekovi koji su supstrati ovog sustava postižu više razine i imaju duži poluvijek života. Faza II uključuje reakcije glukuronidacije (UGT), acetilacije, metilacije, sulfacije te glutationske i glicinske konjugacije. Lokacije na kojima se navedene reakcije odvijaju su grupe (-OH, -SH, -NH2). Produkti reakcija ove faze imaju povećanu molekularnu težinu te su inertniji od njihovih supstrata. Dodavanje velikih anionskih grupa stvara polarnije metabolite koji ne mogu difundirati kroz membrane, te stoga mogu podlijeći aktivnom transportu. Pojedini lijekovi podliježu isključivo metabolizmu faze I ili faze II, premda ih većina prolazi kroz obje faze.
- Eliminacija. Glavnina tvari eliminira se iz organizma putem bubrega. Bijarni sustav pridonosi izlučivanju ako se lijek ne reapsorbira iz probavnog trakta. Tvari se također eliminiraju putem crijeva, sline, znoja, pluća i mlijeka, ali je njihov eliminacijski doprinos drugorazredan. Bubrežni klirens parmetar je koji odražava stanja bubrežnih funkcija kao što su: glomerularna filtracija (procjenjuje se klirensom kreatinina koji je pogodan jer se kreatinin gotovo ne reapsorbira u tubulima), tubularna reapsorpcija i sekrecija. Kod bubrežnog oštećenja i visoke starosne dobi klirens može biti znatno smanjen. Klirens se izražava kao količina krvne plazme (u mL), koja se u 1 minuti očisti od neke tvari. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) lijeka predstavlja približno vrijeme koje je potrebno da se koncentracija lijeka u plazmi smanji za točno 50 %. Smatra se da lijek u organizmu prestaje imati efekt nakon 5 t1/2 kada je razina preostale koncentracije lijeka u plazmi sveukupno 3.125 %. Dinamička ravnoteža predstavlja stanje u kojemu je količina lijeka koja se izluči tijekom jednoga intervala doziranja jednaka količini lijeka koja se unosi u organizam primjenom jedne doze. Pri višekratnom doziranju nakon otprilike 5 poluvremena eliminacije postiže se stanje dinamičke ravnoteže, u kojemu se prosječna koncentracija više ne mijenja.